Duke Nukem: Endangered Species to specjalna wersja znanej gry opowiadającej o wybuchowych wyczynach pewnego księcia. Ten tytuł przenosi naszego bohatera w świat polowań na różnego typu drapieżniki. Pomieszanie gatunku gier akcji z symulacją polowania spowodowało pojawienie się nowych rodzajów broni.Teraz oprócz znanych wszystkim myśliwym broni łowieckich dostajemy do ręki bronie znane z Duke Nukem 3D i Duke Nukem Forever, takie jak RPG czy Shrink Ray i uzbrojeni w taki śmiercionośny arsenał wyruszamy na polowanie. Naszymi celami są wszelkiego typu zwierzęta, począwszy od rekinów, aligatorów i lwów na wilkołakach, yeti i przerażających T-Rexów kończąc.