Night at the Museum: Battle of the Smithsonian to pozycja łącząca elementy gier akcji i przygodówek. Jej fabuła oparta została na filmie o tym samym tytule (w Polsce Noc w muzeum 2: Ucieczka z wystawy), natomiast za jej stworzenie odpowiadają firmy Amaze Entertainment (m.in. Shrek the Third, Eragon) oraz Pipeworks.Akcja gry przenosi nas do tytułowego Smithsonian, największego kompleksu muzeów na świecie, a gracz wciela się w postać Larryego Daleya, nocnego stróża znanego z pierwszej części Nocy w muzeum. Głównemu bohaterowi głosu i wizerunku użyczył sam Ben Stiller, łączący swoją postacią oba filmy. Część ekspozycji z muzeum, którego pilnował Larry, zostaje przeniesiona do Smithsonian, a wraz z nimi również jego starzy znajomi - w tym miniaturowy kowboj Jedediah, informujący naszego bohatera o niepokojących wydarzeniach. Okazuje się, że egipski władca Kahmunrah wraz z trzema potężnymi pomocnikami (Ivan Groźny, Napoleon i Al Capone) chce zawładnąć najpierw kompleksem muzeów, a później całym światem. Celem gracza jest więc przywrócenie porządku i uratowanie kowboja oraz jego przyjaciół.Na gracza czeka 14 poziomów, w których mając do pomocy jedynie pęk kluczy oraz latarkę musimy rozwiązać szereg zagadek. Zróżnicowane otoczenia, w tym Archiwa Federalne, Narodowe muzeum lotnictwa i przestrzeni kosmicznej czy Pomnik Lincolna zwiedzamy nie tylko klasycznie piechotą, ale korzystając z tak nietypowych środków transportu jak grzbiet szkieletu T-Rexa, pojazd księżycowy oraz Pitcairn Autogyro samolot pilotowany przez Amelię Earhart, która jako pierwsza kobieta samotnie przeleciała nad Atlantykiem. Oprócz rozwiązywania wspomnianych zagadek, musimy odnaleźć części Magicznej Tablicy, którą Kahmunrah i spółka chcą wykorzystać do wskrzeszenia armii Horusa oraz szereg przedmiotów odblokowujących mini-gry, nowe lokacje oraz materiały bonusowe. Poczynania gracza wspierają znajomi Larryego z pierwszej części filmu, m.in. Teddy Roosevelt i Oktawiusz.