Major League Baseball 2K6 jest kolejną wirtualną symulacja gry w baseball od firmy 2K Sports. Dzięki licencji, uzyskanej od profesjonalnej amerykańskiej ligi MLB, niniejszy produkt posiada oficjalne nazwy zespołów, graczy i boisk. Wartą odnotowania innowacją jest specjalny system, dostępny podczas rozgrywania sezonu, zwany Inside Edge. Jest to swoista siatka wywiadowcza, dzięki której możemy kupić zebrane przez szpiegów raporty na temat innych zespołów, które zawierają informacje na temat słabych i mocnych stron, tendencji gry, a także poszczególnych zawodników.Nowością jest także Swing Stick, czyli usprawnienie, które polepsza odbijanie piłki. W grze znajduje się oczywiście pełna gama zagrań z poprzednich odsłon, co w połączeniu z nowymi daje nam wspaniałe możliwości sterowania całą drużyną. Odbijanie, łapanie, bieg do bazy itp. - wszystko działa tak, jakbyśmy tego chcieli i wydaje się, że jest to najlepsze z możliwych rozwiązań. Każdy z zawodników charakteryzuje się innymi statystykami i tak np. żeby biec używamy przycisku sprintu, ale po wciśnięciu nie wszyscy sportowcy biegną z równą prędkością. Różnice są naprawdę odczuwalne, co w przyjemny sposób podkreśla realizm.Oprawa wizualna stoi na naprawdę wysokim poziomie. Przestrzenne modele baseballistów wykonano z dużą precyzją, ludzkie twarze wyglądają jak prawdziwe etc. Wszystkie tabele ze statystykami, pokazy stadionów czy doskonałe wstawki komentatorskie, za które odpowiada Joe Morgan i Jon Miller, są wykonane perfekcyjnie dokładnie tak, jak w amerykańskiej telewizji. Powraca system VIP, za sprawą którego możemy oddać się pokusom zabawy online. Ciekawostką jest fakt, że powtórki akcji są zapisywane na dysk twardy i możemy je w dowolnym momencie obejrzeć.